ACS Catalysis未保护伯胺的直接α-C−H杂芳基化反应

一、研究背景

伯胺是药物化学和有机合成中最常见的官能团之一。很多药物分子、天然产物以及功能材料都含有伯胺结构。研究人员经常需要对伯胺邻近的α位碳进行修饰，从而快速构建结构复杂的新分子。但是，伯胺本身存在一个长期困扰有机合成的问题：氮原子具有较强的亲核性和碱性。当反应体系中存在活泼的电缺陷底物时，反应通常会优先发生在氮原子上，而不是邻近碳原子上。因此研究者往往不得不先引入保护基，待反应完成后再脱除保护基。这样不仅增加步骤，也降低了原子经济性。作者开发了一种未保护伯胺直接α-C−H杂芳基化方法。该方法不需要保护基，通过光氧化还原催化和氢原子转移协同作用，实现伯胺α位选择性活化，并成功构建了一系列α-唑基伯胺。

二、研究思路

在传统体系中：伯胺 → 优先N芳基化，作者希望实现：伯胺 → 优先α-C芳基化，整个工作实际上是在解决一个选择性控制问题：如何让反应从氮转移到碳。

作者提出两个关键策略：

利用光催化产生α-氨基自由基；

利用连续流低温光化学压制N-芳基化反应。

三、反应条件优化

作者选择4-苯基丁-2-胺（10）和2-氯苯并噻唑（11）作为模型反应

催化体系包括：

光催化剂：4CzIPN

HAT催化剂：TBA·N₃

实验发现目标产物能够以39%收率生成。作者还测试了Ir光催化剂，硅硫自由基HAT体系以及外加碱但是结果均没有明显改善，但是作者提高胺的用量发现当胺由2 equiv提高到3 equiv时，产率由41%提高至68%。继续增加到5 equiv后，收益已经不明显，因此后续研究采用3 equiv伯胺作为标准条件。

值得注意的是，副反应非常少，作者仅观察到少量N-芳基化和脱氯副产物。这一点对于未保护伯胺体系而言相当重要。

四、底物适用范围分析

伯胺底物范围

作者考察了多种脂肪伯胺。环己胺能够得到60%收率，而环丁胺收率降低至45%。作者认为这是因为环丁胺α-C−H键更强，氢转移过程变得困难。降冰片烷胺能够高非对映选择性反应，只得到exo构型产物。体系还兼容醚、硫醚、氨基甲酸酯、酯、腈等多种官能团

作者进一步考察了药物化学中常见的小环结构。

例如：

氨基氮杂环丁烷

氨基氧杂环丁烷

虽然反应效率下降，但仍能获得目标产物。含有自由羟基的底物同样能够参与反应。不过β-羟基底物收率较低。作者认为分子内氢键削弱了HAT过程，同时降低了α-氨基自由基的亲核性。

但是实验研究发现苄胺完全不反应。作者认为这是由于生成的苄基自由基过于稳定，从而导致后续偶联难以进行。

杂环底物范围

苯并噻唑体系表现最好，无论是给电子取代基还是吸电子取代基均能兼容。卤素取代底物也能够顺利反应，为后续衍生化提供空间。作者进一步测试了普通噻唑。虽然能够得到产物，但反应明显变慢。DFT计算显示，这与噻唑更高的芳香稳定化能有关。

与此同时苯并咪唑、吡啶、嘧啶等杂环体系基本不反应，这也说明该方法目前主要适用于火星较高的氯代唑类底物。

五、连续流技术

作者发现365 nm光照优于425 nm光照。同时即使去掉4CzIPN，在365 nm条件下仍然可以得到48%的目标产物。UV实验提示体系中的部分组分能够直接吸收365 nm光，从而诱导自由基链过程。

随后作者将反应转移到连续流系统。

对于2-氯苯并噻唑体系：产率从批次反应的60%提高到78%。生产效率达到3.28 g h⁻¹。而对于2-氯苯并恶唑体系传统条件下：仅得到87%的N-芳基化产物完全看不到C-芳基化。

作者采用分流进料、-20℃低温、365nmLED以及连续流光化学后反应路径发生逆转成功获得86%分离效率的C-芳基化产物。这说明连续流不仅提高效率，更改变了反应动力学竞争关系。原本占优势的N-芳基化被压制，而光诱导C−H活化成为主导路径。

作者进一步进行了放大实验。

使用：

40 g苯并恶唑底物

56 g环丁胺

最终获得25 g目标盐酸盐产物。对于光催化自由基反应而言，这样的克级放大具有较强实用价值。

六、机理分析

作者结合DFT计算提出如下机理。

第一步：光氧化过程

4CzIPN受到光照激发，激发态4CzIPN*氧化N₃⁻，生成叠氮自由基N₃·。

第二步：HAT过程

N₃·选择性夺取伯胺α位氢原子形成α-氨基自由基。计算显示该步骤不可逆。

实验中作者回收部分未反应手性胺时没有发现消旋现象，也支持这一结论。

第三步：自由基加成

α-氨基自由基进攻氯代苯并噻唑形成Meisenheimer型中间体。

第四步：脱氯与电子转移

中间体脱去Cl⁻。随后发生单电子转移。最终形成C−C偶联产物，同时完成催化循环。DFT结果显示，不同杂环底物的反应活性与计算能垒高度具有较好对应关系，这进一步支持了作者提出的反应路径。

七、总结

这项工作报道了首个适用于未保护非苄基伯胺的α-C−H杂芳基化反应体系。作者利用光氧化还原催化与HAT协同作用，实现了伯胺α位自由基的选择性生成，并成功与多种氯代唑类杂环偶联。更重要的是，作者利用低温连续流光化学克服了快速N-芳基化问题，使原本无法实现的C-芳基化反应成为可能。该工作不仅拓展了未保护胺的直接官能团化策略，也展示了连续流技术在化学选择性控制中的独特价值。对于药物化学中α-唑基胺骨架的快速构建，这一方法具有较好的应用前景。

文章链接

https://doi.org/10.1021/acscatal.6c01036