prionproteiner

I sin normale tilstand er den ene halvdel af molekylet foldet i en kompakt rumlig struktur med tre stabile spiralformede strukturer kaldet alpha-helixer og to kæder kaldet beta strands, mens den anden halvdel af molekylet ikke har nogen defineret foldningsstruktur (unfolded eller disordered).

• Prionproteinet forkortes PrP
• Det normale prionprotein (normalt foldet) forkortes PrP^C
• Det fejlfoldede prionprotein forkortes PrP^Sc

Prionproteinet er i stand til at ændre sig til den fejlfoldede, sygdomsfremkaldende udgave, PrP^Sc. Ændringen sker ved et skift i den måde som proteinet er foldet på. Der sker altså ingen ændringer af proteinets aminosyrekæde, og dette er et brud på en central regel for proteinfoldning, nemlig at et proteins foldning er entydigt bestemt af dets aminosyrekæde, dvs. ét protein – én foldning.

Fejlfoldning af PrP sker med meget lav frekvens, og sker tilfældigt eller af ukendt årsag. Omdannelsen kan accelereres af ændringer (mutationer) i proteinets aminosyrer, der destabiliserer den normale foldning, eller ved tilstedeværelse af fejlfoldet prionprotein, der kan få PrP^C til at omlejre til PrP^Sc.

Det betyder, at det fejlfoldede prionprotein er "selv-replikerende". Det vil sige, at PrP^Sc kan katalysere omdannelsen af PrP^C til PrP^Sc. Omdannelsen til PrP^Sc medfører omfattende ændringer i PrP’s fysisk-kemiske, patogene, infektiøse og biokemiske karaktertræk.

De to kulhydrat-enheder er lokaliseret i den kompakte, foldede del af prionproteinet og danner et molekylært "fingeraftryk". Dette fingeraftryk kan ses i hjernevæv opsamlet ved obduktion og afslører, hvilken priontype der findes i det pågældende væv. Fx har prionsygdommen Creutzfeldt-Jakobs sygdom en anderledes priontype end prionsygdommen variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom.

PrP^Sc er foldet med mere beta-sheet (omkring 40 % mod omkring 3 % i PrP^C) og mindre alpha-helix (30 % mod ca. 40 % i PrP^C) i den foldede del af molekylet. Det danner en kompakt kerne på 27-30 kD, som er den smitsomme del af PrP^Sc. PrP^Sc’s beta strands er kritiske for dets evne til at indgå i de PrP^Sc fibriller, der opbygger prioner.

Funktionen af prionproteinet er ikke klarlagt. Hvis der slukkes for udtryk af PrP, fx ved at fjerne genet for PrP i et forsøgsdyr, ses der ikke umiddelbart nogen effekt.

Til gengæld kan en hjerne uden PrP ikke understøtte dannelse af nye fejlfoldede PrP-molekyler og er således ikke modtagelig for smitte med prioner. Omvendt udvikler prionsygdom sig typisk hurtigere jo mere PrP, der udtrykkes i vævet.