Drug Discov. Today｜良性设计化学：在人工智能前沿重塑基于配体的药物设计

化学与生物数据集的快速增长，以及人工智能的发展，正在推动一场根本性的范式转变。AI驱动的LBDD方法不仅能够处理庞大而异质的数据源，也促使研究者更加整体地理解药物-靶点-系统之间的相互作用。

2026年5月，墨西哥国家理工学院研究与高级研究中心、墨西哥国立自治大学及瑞典乌普萨拉大学等机构的研究人员在《Drug Discovery Today》发表综述文章，题为“Benign-by-design chemistry: Reinventing ligand-based drug design at the edge of AI”。文章聚焦人工智能驱动的基于配体的药物设计，主张将“良性设计”、多目标优化、药物安全性、环境可持续性和社会影响纳入早期分子设计框架。

人工智能时代的多目标药物设计

回顾LBDD的起源，早期LBDD（1960-1990年代）聚焦于使用QSAR模型、分子描述符、指纹和基于相似性的推理进行单靶点优化。1990年代至21世纪初，构象采样、虚拟筛选和公共化学数据库的发展使大规模探索化学空间成为可能。约2010-2020年出现的范式转变，表现为从还原论的单目标优化转向数据驱动、多目标和系统层级设计。

图1 基于配体的药物设计概念与方法的演化

药物发现中的多目标优化旨在平衡多个终点，如疗效、安全性、ADME属性、开发成本和环境影响，而不是专注于单一目标。在当代药物设计中，治疗需求的复杂性要求同时优化多个参数，这使多目标框架日益重要。

迈向数据整合的配体设计范式

现代LBDD正在进入一个新时代，多种类型数据的整合能够重塑药物发现流程。传统上，LBDD依赖结构-活性关系；但如今药理谱、多组学数据、毒理学终点、信号网络、临床结局，甚至环境数据的可用性，为分子发现提供了多维框架。

图2 当前基于配体的药物设计中数据整合前沿概览

利用这些新数据的机会，在研究癌症、神经系统疾病和代谢性疾病等复杂慢性疾病时尤其具有启发性。这些疾病本质上是多因素的，往往需要调节多个分子通路，而不是单个分子靶点。网络药理学方法将分子相互作用图谱与组学层整合，提供系统层级视角，能够揭示新的治疗策略、终点，并解码细胞-组织-机体事件。生物医学知识图谱和多组学网络模型展示了异质数据集如何增强药物再利用、药物靶点预测和筛选。

拓展视野：从分子到环境

LBDD已被证明是识别和优化生物活性化合物的关键策略，其主要关注点是开发对特定治疗终点具有高选择性的分子。然而，这种传统上围绕亲和力和效力的策略，很少考虑药物可能具有的潜在脱靶相互作用，尤其是与环境终点相关的相互作用。良性设计方法鼓励开发不仅对环境友好，而且对患者安全有效的药物活性成分。

将良性设计方法与One Health视角结合，为LBDD提供了更宽广、整体和可持续的愿景。One Health承认人类、动物和环境健康之间相互连接。也就是说，它提出一种不仅追求最大化临床获益，而且考虑新分子开发相关生态和社会影响的方法。在这些框架下，药物设计应纳入对环境持久性、生物累积潜力、毒理相互作用以及诱发微生物耐药能力的评估。

图3 药物生命周期概览

良性设计概念与安全与可持续设计（SSbD）框架高度一致。SSbD源于欧盟关于化学品、材料和创新的政策，尤其与欧洲绿色协议和化学品可持续发展战略相关。SSbD提供了一种结构化、政策驱动的方法，确保化学品和材料从一开始就被设计为对人类健康和环境安全，并在整个生命周期中可持续。将良性设计原则置于更广泛且广为认可的SSbD范式内，可能提升其在LBDD中的可见度、监管相关性和实际实施能力。

在计算建模中实施稳健算法，并使用AI驱动的预测毒理学，可以在设计早期识别和预判风险。多尺度预测工具结合机器学习模型，能够在实验测试之前估计化合物的可降解性、生态毒性和系统效应。因此，采用这种方法代表了一种范式转变：从传统的分子-靶点相互作用中心模型，转向平衡治疗获益、环境影响和社会影响的整体设计。

许多药物的生物降解性较低，因为它们被设计为保持稳定并具有生物活性，这会促进其在不同生态系统中的环境持久性和累积。例如，废水和河流中的抗生素、非甾体抗炎药和精神科药物，会对水生和陆生生物产生副作用，如鱼类内分泌改变、藻类光合作用抑制、食腐鸟类死亡率升高，以及沿营养链发生的其他类型生物累积。细菌在自然环境中长期暴露于亚治疗浓度抗生素，是抗菌药物耐药发展的关键因素。抗组胺药、精神药物和抗抑郁药的生物累积也会降低微生物多样性并促进生态失调状态。

自驱动实验室在人工智能增强型LBDD中的作用

自驱动实验室对于AI增强、良性设计的LBDD具有变革潜力，因为它们能够在标准化且严格控制的条件下，持续产生高质量、可重复的实验数据。通过自主的设计-合成-测试-分析（DMTA）循环，这些平台可以实现AI模型与实验之间的闭环共同演化，并通过系统地产生涵盖生物活性和选择性的丰富多维数据集，超越传统的活性/无活性二分法。这使得研究者能够在设计早期识别并排除不理想的生物学和生态学谱，而不是在优化后期进行事后过滤。

自驱动实验室面临的关键挑战来自化学合成工作流，尤其是小分子合成，以及由于不同项目需求而当前使用的大量不同测定方法。无偏数据生成，如组学数据（转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表型组学），具有减少和替代多个靶向测定的潜力，并将成为未来药物发现自驱动实验室需要纳入的重要方法。相关且可扩展模型系统的重要性也不应被低估，例如原代细胞和诱导多能干细胞模型，它们是可重复数据生成的基础，能够为AI模型决策赋能。

将公共健康与环境因素整合进LBDD流程

在LBDD流程中整合公共健康优先事项与环境考量，是迈向更可持续药物研究范式的关键步骤。除推进治疗疗效和选择性之外，新型LBDD方法还可直接支持联合国可持续发展目标，尤其是目标3（良好健康与福祉），同时应对水安全和生态系统保护等环境挑战（目标6、14和15）。此外，将可持续性原则嵌入计算和设计策略，有助于制药行业形成创新和负责任实践，并与目标9和12相一致。总体而言，这些进展凸显了LBDD作为药物发现与全球可持续发展努力之间桥梁的作用。

AI驱动LBDD的快速演化伴随着若干重叠概念的出现，如良性设计、SSbD和自驱动实验室。这些概念汇聚于共同目标：将安全性、生态学和效率纳入早期分子设计。近期研究表明，AI可以在优化药理性能的同时预测环境终点，如生物降解性、毒性和环境影响；但由于标准化数据集和指标有限，挑战仍然存在。基于AI的毒性预测进展改善了复杂剂量-反应关系和安全性谱的建模能力，强化了公共健康考量在早期设计中的整合。

这些概念在实践中的实施，尤其是在自主或智能式AI赋能DMTA循环中的实施，仍处于早期阶段。当前大多数系统依赖高度工程化的基础设施和大量人工监督来完成验证。可靠性、异质数据整合和系统稳健性方面的挑战依旧存在，限制了其可及性，尤其是在学术领域。因此，大多数现有实现更适合被描述为半自主、人类参与的工作流，而不是完全自驱动系统。

多组学、电子健康记录和大规模成像数据等数据源，常常存在缺失或不一致信息、标准化不足和潜在偏倚，因为它们主要是为临床护理而非研究生成。因此，大规模数据量并不必然转化为可靠或可操作的洞见。充分发挥AI在LBDD中的能力，仍依赖于建立国际操作性数据标准、可互操作的分子和非分子描述符，以及与不断演化的监管框架保持一致。

总结

AI时代LBDD的统一视角，需要超越传统的效力驱动优化范式，转向明确结构化的多目标框架。虽然亲和力和疗效仍然重要，但下一代基于配体的策略必须结合与可持续性、人类安全和生态安全相关的多种数据类型和来源，并将其作为关键成功指标。本文通过提出一个综合框架来应对这一限制，该框架系统地将这些维度纳入AI赋能LBDD，将其定位为核心设计目标，而非下游过滤器。鉴于这些属性的预测性定义仍不完善，并且强烈依赖数据质量、可用性和生物学背景，这种重新定义应被视为一个不断演化和迭代的过程。

未来药物设计将越来越依赖跨越学科边界的混合技能。实施本文提出的框架，需要化学、药理学、人工智能、数据科学、环境科学和公共健康等领域的专业知识汇聚，以开发既技术先进又具有社会责任感的方法。科学共同体，包括作者、审稿人、编辑和出版商，在推动这一转型方面发挥着关键作用；他们可以促进透明的数据共享、负责任的算法实践，以及整合疗效、安全性和可持续性的标准。这些集体努力将把LBDD重新定义为一门整体性学科，能够交付不仅有效，而且可持续、具有伦理基础并回应社会需求的创新治疗药物。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2026.104691

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