{"id":15550,"date":"2017-12-12T00:00:00","date_gmt":"2017-12-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/hdbuzzwp.codev.codev\/?p=15550"},"modified":"2025-12-07T13:08:46","modified_gmt":"2025-12-07T13:08:46","slug":"249-3","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/de.hdbuzz.net\/249-3\/","title":{"rendered":"Erfolg! ASO-Medikament reduziert den Spiegel des mutierten Proteins bei Huntington-Patienten"},"content":{"rendered":"\n

In einer Ank\u00fcndigung, die wahrscheinlich als einer der gr\u00f6\u00dften Durchbr\u00fcche bei der Huntington-Krankheit seit der Entdeckung des HD-Gens im Jahr 1993 gelten wird, gaben Ionis und Roche heute bekannt, dass die erste Humanstudie mit einem Huntingtin-senkenden Medikament, IONIS-HTTRx, zeigt, dass es das mutierte Huntingtin im Nervensystem reduziert und sicher und gut vertr\u00e4glich ist. <\/p>\n\n

Worum geht es bei diesem ganzen Huntingtin-Senkungs-Zeug?<\/h2>\n\n

Die Therapie, von der wir uns f\u00fcr die Huntington-Krankheit am meisten versprechen, wird als Huntingtin-Senkung<\/strong> bezeichnet. Vielleicht h\u00f6ren Sie diesen Ansatz auch als Gene-Silencing<\/strong>, aber Huntingtin-Senkung ist genauer, wie wir erkl\u00e4ren werden. <\/p>\n\n\n

\"Ionis
Ionis Pharmaceuticals hat IONIS-HTTRx nach dieser erfolgreichen Phase-1\/2a-Studie an Roche lizenziert\n\n<\/figcaption><\/figure>\n\n\n

Jeder Mensch hat zwei Kopien des HD-Gens \u2013 eine von der Mutter und die andere vom Vater. Bei Menschen, bei denen sich HD entwickeln wird, ist eine dieser Kopien des HD-Gens ver\u00e4ndert oder auf eine sehr spezifische Weise mutiert<\/strong>. <\/p>\n\n

Gleich zu Beginn des HD-Gens befindet sich eine sich wiederholende Sequenz, die in dem von Wissenschaftlern zur Beschreibung von DNA verwendeten Code C-A-G<\/strong> lautet. Menschen, die keine Huntington-Krankheit entwickeln, haben etwa 20 Wiederholungen dieser Sequenz, w\u00e4hrend sie bei Menschen, bei denen sich HD entwickeln wird, l\u00e4nger ist, am h\u00e4ufigsten 40 oder mehr CAG-Wiederholungen. <\/p>\n\n

Unsere Zellen verwenden Gene als Rezept, um Proteine zu bauen \u2013 kleine molekulare Maschinen, die n\u00fctzliche Dinge in Zellen tun. Wenn eine Zelle mehr von einem bestimmten Protein herstellen muss, werden Kopien der Anweisungen in einer Chemikalie hergestellt, die eng mit der DNA verwandt ist und als RNA bezeichnet wird. Wissenschaftler nennen diese Scratch-Kopie eines Gens die Boten-RNA<\/strong>, weil sie die Informationen jedes Gens von der DNA zu den Proteinbaumaschinen der Zellen tr\u00e4gt. <\/p>\n\n

Das bedeutet, dass es mehr als einen Ort in der Zelle gibt, an dem wir die Informationen in der HD-Mutation finden k\u00f6nnen \u2013 die abnormal lange Wiederholung, die in der DNA von Menschen gefunden wird, wird auch in die Boten-RNA kopiert. Letztendlich verwenden Zellen diese RNA-Botschaft als Anweisung f\u00fcr den Aufbau eines Proteins \u2013 des Huntingtin-Proteins<\/strong>. <\/p>\n\n

Die meisten Forschungen im Bereich HD deuten darauf hin, dass es das Huntingtin-Protein und nicht sein Gen oder sein Botenstoff ist, das dazu f\u00fchrt, dass Gehirnzellen bei Menschen mit HD nicht richtig funktionieren und absterben. Was wir aber sicher wissen, ist, dass jeder Mensch mit HD eine mutierte Kopie des HD-Gens hat, das als Blaupause f\u00fcr das toxische Protein dient. Das macht das mutierte HD-Gen zur Hauptursache f\u00fcr diejenigen von uns, die an der Entwicklung neuer Therapien arbeiten. <\/p>\n\n

Der rasante Fortschritt der Wissenschaft in den letzten Jahrzehnten hat Wissenschaftlern eine gro\u00dfe Werkzeugkiste gegeben, um bestimmte Gene selektiv abzuschalten. Einige Techniken, wie z. B. Antisense-Oligonukleotide<\/strong>, gibt es schon seit Jahrzehnten. Neuere Techniken, insbesondere Genom-Editierungswerkzeuge wie CRISPR\/Cas9<\/strong>, wurden erst in den letzten Jahren entdeckt und entwickelt. <\/p>\n\n

W\u00e4hrend sich die Details der Technologien unterscheiden, haben sie in der HD-Welt alle eine aufregende potenzielle Anwendung \u2013 die Reduzierung der Menge des Huntingtin-Proteins. In zahlreichen Tierversuchen, bei denen eine breite Palette dieser Silencing-Werkzeuge eingesetzt wurde, werden Tiermodelle von HD besser oder werden erst gar nicht krank, wenn Forscher das abnormale Huntingtin-Gen abschalten. <\/p>\n\n

Das ist eine coole Wissenschaft, aber niemand interessiert sich wirklich f\u00fcr die Heilung der Huntington-Krankheit bei einer Maus, einer Fruchtfliege oder einem Wurm. Wir wollen HD in der Spezies heilen, die uns am wichtigsten ist \u2013 Menschen mit HD. <\/p>\n\n

Zur Erinnerung: Was ist die Geschichte dieses Medikaments und dieser Studie?<\/h2>\n\n

Unter allen Huntingtin-senkenden Technologien, die es gibt, ist der am weitesten entwickelte Ansatz Antisense-Oligonukleotide<\/strong> oder ASOs<\/strong>. Dies sind kurze, ma\u00dfgeschneiderte, chemisch modifizierte DNA-St\u00fccke, die frei in Zellen eindringen k\u00f6nnen. Einmal im Inneren, lokalisieren und zerst\u00f6ren sie eine bestimmte Boten-RNA \u2013 in diesem Fall diejenige, die Zellen anweist, wie das Huntingtin-Protein hergestellt wird. <\/p>\n\n

Ionis Pharmaceuticals in Carlsbad, Kalifornien, entwickelt seit Jahrzehnten ASOs f\u00fcr eine Reihe von Krankheiten. Vor Jahren erkannten sie, dass HD perfekt zu ihrer Technologie passte, weil wir wissen, dass wir bei Tieren ihre HD-\u00e4hnlichen Symptome verbessern, wenn wir den Spiegel des Huntingtin-Proteins im Gehirn senken. <\/p>\n\n

\u201eIn der Phase-1\/2a-Studie wurden bei Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, dosisabh\u00e4ngige Reduktionen von mutiertem Huntingtin beobachtet\u201c\n\n<\/p><\/blockquote><\/figure>\n\n

Letztes Jahr hatte Ionis einen gro\u00dfen Erfolg mit einem ASO f\u00fcr eine andere Gehirnkrankheit namens spinale Muskelatrophie<\/strong> (SMA). In diesen Studien wurde getestet, ob ein ASO, das in die R\u00fcckenmarksfl\u00fcssigkeit abgegeben wird, helfen k\u00f6nnte, den Zustand von Babys zu verbessern, die mit dieser schrecklichen, t\u00f6dlichen Krankheit geboren wurden. Dieselbe Basistechnologie, aber mit einem anderen Gen als Ziel. <\/p>\n\n

Den Kindern in der Ionis-SMA-Studie ging es so gut, dass die Aufsichtsbeh\u00f6rden sie aufforderten, die Studie vorzeitig zu beenden<\/em>, damit jedes Kind in der Studie, einschlie\u00dflich derjenigen, die das Placebo erhielten, das Medikament erhalten konnte. Wenn die Krankheit ihren normalen Verlauf genommen h\u00e4tte, w\u00e4ren die Kinder immer schw\u00e4cher geworden und gestorben. Aber viele der mit dem Medikament behandelten Kinder wurden st\u00e4rker und lebten viel l\u00e4nger. <\/p>\n\n

Das SMA-Medikament von Ionis wurde anschlie\u00dfend in den USA, der EU und vielen anderen L\u00e4ndern zugelassen und wird nun Kindern mit SMA auf der ganzen Welt verabreicht. <\/p>\n\n

Also, was ist mit HD?<\/h2>\n\n

Ionis arbeitet seit den fr\u00fchen 2000er Jahren an Antisense-Oligonukleotiden<\/strong> (ASOs) f\u00fcr HD, zuerst in einfachen Zellen und dann in verschiedenen Tierarten. Die Effekte, die sie sahen, waren\nvielversprechend, und Tests an Menschen wurden zu einer echten M\u00f6glichkeit. Die Erwartungen stiegen im Jahr 2013, als der Pharmariese Roche eine Partnerschaft mit Ionis ank\u00fcndigte, um das ASO-Medikament f\u00fcr HD zu entwickeln, das sie *IONIS-HTT Rx *<\/em> nennen. Dies brachte enorme Ressourcen und Erfahrung bei Roche mit sich, um das Problem der Huntington-Krankheit anzugehen. <\/p>\n\n

Im Juli 2015 begann die bisher aufregendste Medikamentenstudie bei der Huntington-Krankheit \u2013 eine, bei der ein ASO, das die Produktion von Huntingtin-Protein reduzieren soll, tats\u00e4chlich an Menschen mit HD verabreicht wurde. Die Studie sollte die Sicherheit des Medikaments testen und feststellen, ob das Medikament das tun kann, wozu es entwickelt wurde \u2013 die Produktion des Huntingtin-Proteins reduzieren. Wir waren sehr gespannt auf den Beginn dieser Studie und haben hier<\/a> \u00fcber den Start der Studie berichtet. <\/p>\n\n

Bei jeder Medikamentenentwicklung muss das erste Ziel darin bestehen, sicherzustellen, dass das Medikament keine toxischen Nebenwirkungen hat. Die Geschichte liefert uns viele Beispiele f\u00fcr Medikamente, die wie eine gute Idee aussahen, aber unerwartete Nebenwirkungen hatten, als sie Menschen verabreicht wurden. <\/p>\n\n

Vor diesem Hintergrund haben Ionis und Roche eine Studie konzipiert, deren Hauptziel es war, festzustellen, ob das Medikament sicher ist, wenn es Menschen verabreicht wird, was der erste Schritt im Medikamentenentwicklungsprozess sein muss.<\/p>\n\n

An dieser ersten Studie nahmen 46 Personen mit fr\u00fchen HD-Symptomen in Deutschland, Kanada und Gro\u00dfbritannien teil. Die Studie begann im Juli 2015 und sollte im November 2017 enden. Wie Sie sehen werden, verlief die gesamte Studie planm\u00e4\u00dfig, was nicht immer der Fall ist! <\/p>\n\n

Bevor wir \u00fcber die Ergebnisse sprechen, gibt es ein paar wichtige Details, die man sich vor Augen halten sollte. Erstens gelangen ASO-Medikamente nicht ins Gehirn, wenn sie in Pillenform geschluckt werden. Infolgedessen werden ASO-Medikamente f\u00fcr Gehirnkrankheiten durch Injektionen an der Basis der Wirbels\u00e4ule verabreicht, wobei eine Technik namens Lumbalpunktion<\/strong> angewendet wird. Es klingt ein wenig be\u00e4ngstigend, aber es ist eigentlich ein sehr h\u00e4ufiger Eingriff, der in Krankenh\u00e4usern auf der ganzen Welt Tausende Male pro Tag durchgef\u00fchrt wird. <\/p>\n\n

Zweitens umfasste diese Studie einen Placebo<\/strong>-Arm. Das bedeutet, dass einige der Teilnehmer alle Schritte durchliefen, aber Injektionen ohne Medikamente erhielten. Dies ist eine absolut kritische Komponente von Studien \u2013 wenn wir keine Gruppe von Menschen ohne Medikamente haben, wie k\u00f6nnen wir dann sicher sein, dass die Ver\u00e4nderungen, die wir beobachten, auf das Medikament zur\u00fcckzuf\u00fchren sind und nicht auf einen anderen Faktor? <\/p>\n\n\n

\"Dosisabhängige
Dosisabh\u00e4ngige Reduktionen des mutierten Huntingtin-Proteins wurden in der R\u00fcckenmarksfl\u00fcssigkeit von Patienten beobachtet, die das Medikament erhielten\n\n<\/figcaption><\/figure>\n\n\n

Schlie\u00dflich die Dosis. Jedes Mal, wenn Forscher Menschen zum ersten Mal ein Medikament geben, beginnen sie mit einer sehr niedrigen Dosis. In einer Studie wie dieser, die formell als Multiple Ascending Dose<\/strong>-Studie bezeichnet wird, erhalten die ersten Teilnehmer eine niedrige Dosis und dann erhalten Teilnehmer, die sp\u00e4ter hinzukommen, h\u00f6here Dosen des Medikaments. Dies erm\u00f6glicht es \u00c4rzten, die Menschen bei jeder neuen Dosis sorgf\u00e4ltig zu \u00fcberwachen, so dass alle negativen Auswirkungen der Behandlung fr\u00fchzeitig erkannt werden. <\/p>\n\n

Was ist jetzt passiert?<\/h2>\n\n

Am Montag, den 11. Dezember, ver\u00f6ffentlichte Ionis eine Pressemitteilung, in der die Hauptergebnisse der ersten Studie mit IONIS-HTTRx beschrieben wurden. Die \u00dcberschrift lautete: \u201eIonis Pharmaceuticals lizenziert IONIS-HTTRx an Partner nach ERFOLGREICHER Phase-1\/2a-Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit\u201c. Es hie\u00df auch: \u201eDosisabh\u00e4ngige Reduktionen des mutierten Huntingtin-Proteins beobachtet\u201c. <\/p>\n\n

Wenn Sie sich fragen, wie begeistert Sie davon sein sollten \u2013 beide HDBuzz-Redakteure haben ein kleines Freudent\u00e4nzchen aufgef\u00fchrt, als sie die Pressemitteilung sahen. Das sind wirklich<\/strong> gro\u00dfe Neuigkeiten! <\/p>\n\n

Wir werden bald erkl\u00e4ren, warum das so aufregend ist, aber es gibt ein paar Dinge, die man sich vor Augen halten sollte.<\/p>\n\n

Erstens \u2013 Sicherheit. Ionis und Roche haben die Probanden in der Studie sehr sorgf\u00e4ltig \u00fcberwacht, um nach Anzeichen daf\u00fcr zu suchen, dass das Medikament nicht sicher ist. In der Pressemitteilung berichtet Ionis: \u201eDas in der Phase-1\/2a-Studie beobachtete Sicherheits- und Vertr\u00e4glichkeitsprofil von IONIS-HTTRx unterst\u00fctzt die weitere Entwicklung<\/strong>\u201c. Das bedeutet, dass bei den Teilnehmern keine signifikanten Sicherheitsprobleme beobachtet wurden, so dass die erste H\u00fcrde f\u00fcr dieses Medikament bei HD genommen wurde und wir zu den n\u00e4chsten Schritten \u00fcbergehen k\u00f6nnen. <\/p>\n\n

Denken Sie daran \u2013 diese Studie sollte nicht beweisen, dass IONIS-HTTRx bei HD-Symptomen oder -Progression hilft. Das Hauptziel dieser Studie war es, festzustellen, dass das Medikament sicher<\/g> ist. Wenn Sie zum ersten Mal ein neues Medikament in den K\u00f6rper einer Person einf\u00fchren, m\u00f6chten Sie so wenige Menschen wie m\u00f6glich exponieren, falls es unerwartete Sicherheitsprobleme gibt. <\/p>\n\n

Denken Sie auch daran, dass diese Studie kurz war \u2013 jeder Patient erhielt nur 4 Monate lang Injektionen. Dies ist ein zu kurzer Zeitraum, um nach Ver\u00e4nderungen in der HD-Progression zu suchen. Selbst wenn sich IONIS-HTTRx als Wundermittel herausstellt, k\u00f6nnten die Auswirkungen auf die Symptome nach nur 4 Monaten Behandlung gering sein, und wir w\u00fcrden nicht erwarten, sie in einer so kleinen Studie zu erkennen. <\/p>\n\n

Also \u2013 und das ist eine wirklich wichtige Botschaft \u2013 wir werden noch nicht wissen, ob das Medikament die HD-Symptome der Menschen verbessert hat<\/strong>.<\/p>\n\n

Die Studie konnte jedoch in einer wichtigen Hinsicht \u00fcber die Sicherheit hinausgehen. Jedes Mal, wenn die Freiwilligen in der Studie eine Dosis des Medikaments erhielten, wurde eine Probe ihrer Gehirn-R\u00fcckenmarks-Fl\u00fcssigkeit \u2013 die das Gehirn und das R\u00fcckenmark umgibt \u2013 entnommen. <\/p>\n\n

Fr\u00fchere Arbeiten hatten gezeigt, dass der Spiegel des Huntingtin-Proteins in der Gehirn-R\u00fcckenmarks-Fl\u00fcssigkeit gemessen werden kann. Es scheint, dass, wenn Zellen im Laufe der HD krank werden, ein Teil ihres Inhalts in diese Fl\u00fcssigkeit gelangt, die um das Gehirn zirkuliert. <\/p>\n\n

\u201eDer Schl\u00fcssel ist jetzt, schnell zu einer gr\u00f6\u00dferen Studie \u00fcberzugehen, um zu testen, ob IONIS-HTTRx die Krankheitsprogression verlangsamt\u201c\n\n<\/p><\/blockquote><\/figure>\n\n

Da das Ziel von Huntingtin-senkenden Therapien wie IONIS-HTTRx darin besteht, die Menge des Huntingtin-Proteins in gef\u00e4hrdeten Gehirnzellen zu reduzieren, gibt uns dies theoretisch eine gro\u00dfartige M\u00f6glichkeit, festzustellen, ob das Medikament das tut, was es soll. Wir messen einfach den Spiegel des Huntingtin-Proteins in der Gehirn-R\u00fcckenmarks-Fl\u00fcssigkeit vor und nach der Behandlung mit dem Medikament. <\/p>\n\n

Wir denken, die aufregendste Nachricht in der heutigen Pressemitteilung von Ionis ist diese: \u201eIn der Phase-1\/2a-Studie wurden bei Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, dosisabh\u00e4ngige Reduktionen von mutiertem Huntingtin<\/strong> beobachtet\u201c. Frank Bennett, der wissenschaftliche Leiter von Ionis, ging sogar so weit zu sagen, dass die beobachteten Reduktionen \u201eunsere Erwartungen deutlich \u00fcbertroffen\u201c haben. <\/p>\n\n

Das bedeutet, dass Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, Reduktionen des Huntingtin-Proteins in ihrer Gehirn-R\u00fcckenmarks-Fl\u00fcssigkeit aufweisen. Basierend auf diesem Ergebnis sieht es so aus, als ob das Medikament das tut, was es soll, und dass die Huntingtin-Senkung erreicht wurde! <\/p>\n\n

Das dosisabh\u00e4ngige<\/strong> bedeutet, dass h\u00f6here Dosen des Medikaments zu niedrigeren Huntingtin-Spiegeln in ihrer R\u00fcckenmarksfl\u00fcssigkeit f\u00fchren. Das ist ein wirklich sch\u00f6ner Beweis daf\u00fcr, dass der beobachtete Effekt wirklich auf das Medikament zur\u00fcckzuf\u00fchren ist und nicht auf einen anderen Aspekt der Behandlung. <\/p>\n\n

Was nun?<\/h2>\n\n

Das ist gro\u00dfartig, und jeder in der HD-Community sollte den mutigen Freiwilligen dankbar sein, die sich f\u00fcr eine anspruchsvolle Studie angemeldet haben, sowie ihren Familien und Betreuern. Wir sollten auch Roche und insbesondere Ionis dankbar sein, die an diesen Ansatz geglaubt und viele Jahre lang daran gearbeitet haben, diesen Punkt zu erreichen. <\/p>\n\n

Aber wir sind noch nicht fertig! Was kommt als N\u00e4chstes? <\/p>\n\n

Zuerst m\u00fcssen wir eine Studie mit einer ausreichenden Anzahl von Personen und einer ausreichend langen Behandlung durchf\u00fchren, um den Verlauf der HD-Symptome zu beeinflussen. Der Erfolg dieser ersten Studie bereitet die B\u00fchne f\u00fcr eine gr\u00f6\u00dfere Studie mit Hunderten von HD-Patienten, so bald wie m\u00f6glich. <\/p>\n\n

Die an dieser Studie beteiligten Forscher wissen, wie dringend die n\u00e4chste Studie ben\u00f6tigt wird. In der Pressemitteilung sagte die Hauptpr\u00fcferin der Studie, Professor Sarah Tabrizi: \u201eDer Schl\u00fcssel ist jetzt, schnell zu einer gr\u00f6\u00dferen Studie \u00fcberzugehen, um zu testen, ob IONIS-HTTRx die Krankheitsprogression verlangsamt\u201c. Die heutige feste Zusage von Roche ist ein gro\u00dfartiges Zeichen daf\u00fcr, dass eine solche Studie bald erwartet werden kann. Sobald Details ver\u00f6ffentlicht werden, werden Sie auf HDBuzz dar\u00fcber lesen. <\/p>\n\n

Dies ist ein gro\u00dfartiger Tag in der HD-Community, und er ebnet uns den Weg f\u00fcr noch aufregendere Arbeit im Jahr 2018. Zum ersten Mal in der Geschichte werden HD-Patienten mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt<\/strong> ist, dass sie die Menge des Huntingtin-Proteins in ihrem Gehirn reduzieren. Bis wir die n\u00e4chste Studie durchf\u00fchren, werden wir nicht wissen, ob dies die Auswirkungen von HD reduziert. Und obwohl wir wissen, dass das Medikament kurzfristig sicher ist, m\u00fcssen wir auch sorgf\u00e4ltig auf langfristige Nebenwirkungen achten. Aber wir stellen uns diesem Problem mit neuer Begeisterung und Hoffnung. Es ist das beste fr\u00fche Weihnachtsgeschenk, auf das wir hoffen konnten. <\/p>\n\n

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